一、心臟衰竭病人的治療目的，有三個：
1.降低死亡率
2.減少心衰竭惡化再住院率
3.改善臨床症狀、活動功能和生活品質
二、心衰竭的症狀與癥兆
1.心衰竭的典型症狀(Typical Symptoms)：
氣喘、端坐呼吸、陣發性夜間呼吸困難、運動體能減弱、疲倦、運動後恢復正時需時較久、腳踝水腫。
2.心衰竭較不典型的症狀：
夜咳、喘鳴、腫脹感覺、食慾減低、意識混亂、憂鬱、心悸、頭暈、暈倒、前傾時呼吸急促(bendopnea) 3.心衰竭的特定癥兆(Specific signs)：
頸靜脈壓上升、肝頸靜脈回流 (hepatojugular reflux)、第三心音、心尖搏動外移。
4.心衰竭較不特定癥兆：
體重增加（每週≧2公斤）、體重減輕（發生在嚴重心衰竭患者）、組織消瘦，惡性體質、心雜音、周邊水腫、肺囉音、肺肋膜積水、心跳過速、不整脈、呼吸變快、Cheyne-Stokes 呼吸、肝腫大、腹水、肢體變冷、尿量減少、脈壓變窄。
三、心臟衰竭的分類：
A.依照左心室射出分率(Left ventricular ejection fraction-LVEF)分類：
1.正常收縮分率心衰竭 (HFpEF；heart failure with presered ejection fraction)：LVEF ≧50% + (symptoms +/- signs)
2.左心室射出分率輕微下降心衰竭 (HFmrEF；heart failure with mildly reduced ejection fraction)：LVEF 41~49%+ (symptoms +/- signs)
3.左心室射出分率不足心衰竭 (HFrEF；heart failure with reduced ejection fraction)：LVEF ≦40%+ (symptoms +/- signs)
*左心室射出分率(LVEF) = 左心室射出分率是心搏射出量（stroke volume）÷舒張末期容
積（end-diastolic volume）。
*射出分率不僅和病情預後有相關，大部分臨床試驗的收案條件也是以LVEF來做為疾病的分類，而其中LVEF在 40~49%的患者，診斷為 HFmrEF，以往處於灰色地帶類別，如今臨床把這類病患分類出來，主要希望將來心臟
衰竭研究能夠重視這群患者的臨床特徵、病理機轉和治療。
*在過去 30年，心臟衰竭被定義為，心臟無法負荷新陳代謝所需而引起之症狀，現今重新定義則是著重於「心臟」因素。
*在最新2021年 Eur. J. Heart Fail 中，提出「改善射出分率之心衰竭(HFimpEF)」，其定義為基本 EF 小於等於 40%，提升至少 10 點，且第二次測量之 EF 大
於 40%，此項的觀念則是提醒臨床醫療人員，心臟衰竭治療後，是可以改善(improve)，而不是恢復(recover)，更強調，心臟衰竭是連續演變的事情(continuum)，在治療
角度而言，即使提升 10~20%的 EF，若無超過達到 EF 40%，治療策略不需要改變，相對的，若 EF 升高超過 40%，則是需要調整治療策略。
B.依照臨床功能分類：
美國紐約心臟協會(New York Heart Association,NYHA)依衰竭症狀對日常生
活之影響程度的四項功能性分級將嚴重度區分，且將心臟衰竭的發展過程分
為四階段，其中 C 階段開始進入心臟衰竭的診斷，D 階段為復發的心臟衰竭。
心臟衰竭功能分級 NYHA Fc
Class I：沒有身體活動上的限制，日常活動不會引起過度疲倦、心悸、呼吸困難或心絞痛的症
狀。【沒有心衰竭症狀】
Class II：身體活動受到輕度限制，於休息狀態下可緩解，但從事日常活動（如爬樓梯、掃地）
時，就會感覺呼吸困難、疲倦、胸悶、心悸或心絞痛的症狀。【體力活動輕度受限，伴隨輕微症狀】
Class III：身體活動明顯受到限制，休息時會緩解，但是從事輕微活動（如刷牙）時，就會出現
疲倦、心悸、呼吸困難、胸悶或心絞痛的症狀。【體力活動明顯受限，伴隨中度症狀】
Class IV：無法執行任何身體活動，在休息狀態下就會出現呼吸困難、疲倦、胸悶或心絞痛的症
狀。【不能從事任何體力活動，伴隨嚴重症狀】
心臟衰竭階段分期(staging)
Stage A：具有形成心衰竭的高危險因子(如高血壓、糖尿病、冠心病、風濕性心臟病及
酒精濫用等)，但尚無心臟構造異常或功能異常的症狀，也沒有利鈉肽升高的情形。
Stage B：心臟開始出現結構/功能的異常(心室肥大、擴張、收縮力異常及瓣膜疾病)或利鈉肽升高的情形，但尚無心臟臨床的症狀。
Stage C：已出現心臟結構的異常及臨床的症狀，經藥物治療可以緩解症狀。
Stage D：頑固性末期心衰竭，患者需持續或間斷接受強心劑，若藥物效果不佳，可暫時施以主動內氣球幫浦、左心室輔助裝置、換心手術等治療，或者安寧緩和治療。
四、心衰竭的診斷
心臟衰竭的診斷可由三個面向討論：
1.臨床上是否有造成心臟衰竭的高危險因子：高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病史或典型心臟衰竭臨床表現：端坐呼吸、夜間突發性哮喘等症狀
2.理學檢查是否肺部囉音、周邊水腫、心臟雜音、頸靜脈擴張、心尖搏動左偏
3.心電圖檢查是否有異常。
此三面向中若有任一項異常，即建議抽血檢驗 NT-proBNP (N-terminal pro
-brain natriuretic peptide)或 BNP (B-type natraretic peptide)，若 NT-proBNP > 12
5 pg/ml 或 BNP > 35 pg/ml，則建議執行心臟超音波檢查，來判斷是落於哪一個心衰竭分類，是 HF with reduced EF、midly-reduced EF 或 preserved EF。因此，心
衰竭可藉由上述三個面向並配合 NT-proBNP 或 BNP之檢驗以及心臟超音波檢查，及早發現、診斷並治療。
五、心衰竭的治療
A.HFrEF藥物治療的一般原則
1.ACE-I/ARNI、乙型阻斷劑和MRA的三聯療法是作為這些患者的推薦基礎療法(降低 HFrEF 患者的死亡率和發病率，亦能改善症狀)，除非這些藥物有禁忌症或不能耐受。
2.目前一致認為，一旦有症狀的 HFrEF 診斷成立，ACE-I 和乙型阻斷劑就可以一起使用。
3.乙型阻斷劑應在臨床狀況穩定，血容量正常的患者中以低劑量開始使用，並逐漸增加至最大耐受劑量。對於入院的急性心衰竭患者，一旦患者血流動力學穩定，應謹慎使用乙型阻斷劑。
4.當MRA(mineralocorticoid receptor antagonist, 如Spironolactone) 用於腎功能受損的患者和血清鉀濃度 >5.0 mEq/L 的患者時，應謹慎使用。
5.在PARADIGM-HF試驗中，sacubitril/valsartan [ARNI類；因含有valsartan (血管收縮素受體阻斷劑，ARB類藥物)及sacubitril (中性溶酶抑制劑，Neprilysin inhibitor) ，故簡稱為ARNI 類藥物。 ARNI= ARB+ NEPI (neprilysin inhibitor)]可降低 LVEF ≤ 40%心衰之住院。其他好處包括改善症狀，降低需要胰島素治療的糖尿病發生率，和減少eGFR的下降，以及降低高鉀血症的發生率。此外，可以減少環利尿劑的使用。
6.建議對門診HFrEF患者使用ARNI替代ACEI或ARB。可以降低42%的心血管死亡或心衰住院率。
7.開始使用ARNI應有足夠的血壓和 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2
8.先前使用ACE-I 者，需要至少36小時的沖洗期，然後才使用ARNI，以盡量減少血管性水腫的風險。
9.SGLT2 抑制劑
(1)DAPA-HF Study (N Engl J Med 2019;381:1995-2008)
- Dapagliflozin之治療使主要終點結果降低了26%的心衰竭惡化（住院或緊急就診需用靜脈藥物治療）或心血管死亡的複合終點。
- Dapagliflozin降低了有症狀的HFrEF患者的全因死亡率，減輕HF症狀，改善了身體功能和生活品質。
- 無論是否患有糖尿病，其HFrEF患者中，以及在整個 HbA1c 值範圍內，都有相同的治療效果。
(2)EMPEROR-Reduced Study (N Engl J Med 2020;383:1413-1424)
- Empagliflozin 使NYHA II-IV 之HF心血管死亡率或住院的合併的主要終點結果降低了 25%
- EMPEROR-Reduced Study中的心血管死亡率沒有顯著降低，但最近對 DAPA-HF和EMPEROR-Reduced 試驗的綜合分析發現心血管死亡率沒有異質性。
- 因此，對於HFrEF患者，無論有無糖尿病，除了合併使用聯ACE-I/ARNI、乙型阻斷劑和MRA外，另外推薦使用Dapagliflozin或Empagliflozin。
- SGLT2抑制劑的利尿/利鈉特性可能在減少充血方面提供額外的好處，並可能減少環利尿劑的使用。
- SGLT2抑制劑治療可能會增加生殖器真菌感染復發的風險。預計開始後 eGFR 的小幅下降是可逆的，不應導致過早停藥。
10.某些HFrEF患者推薦或考慮使用的其他藥物
Ivabradine (If -channel inhibitor) 抑制竇房結中的 If通道來減慢心率，因此僅對竇性心律患者有效。它可以降低 LVEF ≤ 35%之近12 個月之心衰竭住院、竇性心律和心率≥70 bpm 的有症狀的 HFrEF 患者的心血管死亡率和心衰竭住院的聯合終點結果，目前的建議是基於 SHIFT 試驗中使用的心率 ≥70 bpm。不過，歐洲藥品管理局（EMA）批准的Ivabradine用於歐洲患者HFrEF與LVEF≤35％，並與休息竇性心率≥75bpm。
1.HFmrEF臨床特徵
心衰患者的 LVEF 類別之間的臨床特徵、危險因素、心臟病構模式和結果有很多的重疊。平均而言，與HFpEF相比較，HFmrEF患者其特徵更類似於HFrEF，因為它們是較常用見於男性，年輕，更有可能患有CAD（50-60％），並且不太可能有心房顫動和非心臟之共病。以死亡率而言，能活動之HFmrEF 患者較HFrEF低，與HFpEF較相近。HFmrEF 患者可能包括 LVEF 從EF≤40%改善或從≥50%惡化的患者。
2.HFmrEF患者之藥物治療
(1)利尿劑：對 HFmrEF 患者而言，利尿劑是Class I的推薦治療。與其他形式的HF一樣，應使用利尿劑來控制充血。
(2)血管張素轉換酶抑製劑(ACE-I)：ACEI對 HFmrEF 患者而言，是Class IIb的推薦治療。可以減少住院，及降低死亡率。沒有針對 HFmrEF 患者使用 ACE-I 的特定試驗。儘管 PEP-CHF 試驗是在 HFpEF 患者中進行的，並且包括了 LVEF > 40% 的患者，但它沒有根據 LVEF 報告結果。
(3)血管張素受體阻滯劑(ARB)：ARB是Class IIb的推薦治療。可以減少住院，及降低死亡率。沒有針對 HFmrEF 中ARB的特定試驗。CHARM-Preserved 試驗錯過了 CV 死亡或 HF 住院的主要終點。然而，一項回顧性分析表明，在 HFmrEF 患者中，Candesartan減少了因HF住院的患者數量(CV 和全因死亡率趨勢相似)。此外，一項復發事件分析表明，在整個 CHARM-Preserved Study中，包括HFmrEF患者在內，因HF住院的人數有所減少。
(4)乙型阻斷劑：乙型阻斷劑在HFmrEF是Class IIb的推薦治療。目前沒有針對乙型阻斷劑的特定研究。IPD 綜合分析包括 SENIORS 試驗，其中Nebivolol降低了總體人群中全因死亡率或 CV 住院率的複合主要終點結果。未觀察到 LVEF（35% 的患者的 LVEF 為 35-50%）與nebivolol對主要結局的影響之間存在相互作用。
(5)鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)：在 HFmrEF 中沒有針對 MRA 的特定研究。在 TOPCAT 試驗對 LVEF ≥ 45% 的患者進行的回顧性分析中，Spironolactone減少了 LVEF <55% 的患者因 HF 住院。減少心血管死亡率也有類似的趨勢，但並非全因死亡率。
(6)血管張素受體–腦啡肽酶抑製劑(Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor；ARNI, ARNI= ARB+ NEPI)：
在 HFmrEF 中沒有針對 ARNI 的特定試驗。在 PARAGON-HF 試驗中，包括 EF ≥ 45% 的患者，儘管該試驗總體上沒有達到主要終點，但觀察到了顯著的EF治療相互作用。與Valsartan相比，Sacubitril/valsartan在EF低於或等於中位數 57% 的患者中，將CV死亡和總HF住院的主要復合結局的可能性降低了 22%。進一步的數據來自 PARADIGM-HF 和 PARAGON-HF 試驗的聯合分析，顯示與其他形式的 RAAS 阻滯劑相比，Sacubitril/valsartan具有明顯效果，尤其是對 HFmrEF 患者的 HF 住院治療。
HFmrEF 患者可以考慮用 ARNI 治療，可以減少住院，及降低死亡率。(Class IIb)
(7)其他藥物
在 DIG 試驗中，對於竇性心律的 HFmrEF 患者，給予Digoxin的患者因 HF 住院治療的趨勢有減少的趨勢，但死亡率沒有降低，而且心血管死亡人數有增加的趨勢。因此，沒有足夠的數據推薦Digoxin使用。
使用Ivabradine治療HFmrEF的數據不足，無法得出任何結論。
(8)裝置 (Intracardial Devices)
雖然曾有試驗的事後分析顯示心臟再同步化治療(CRT, Cardiac resynchronization Therapy)可能使 LVEF > 35%的患者受益，但由於研究對象數目不足，CRT治療 HFmrEF 的試驗只好放棄。目前沒有ICD用於 HFmrEF 心室心律不整的一級預防研究；20 多年前進行的試驗顯示，植入ICD對 HFmrEF 心室心律不整的二級預防沒有益處。
因此，沒有足夠的證據建議對 HFmrEF 患者進行CRT或ICD治療。
在 LVEF ≥ 40% 的 HF 患者中，植入心房分流裝置是安全的；HFpEF 或 HFmrEF 中的使用該裝置，仍需要更大規模研究。
C.HFpEF: 射出分率正常(或保留)的心衰竭
EACVI(European Association of Cardiovascular Imaging) 將收縮功能障礙定義為男性 <52% 和女性 <54%。(Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017;18:1301-1310)
(1)射出分率正常(或保留)的心衰竭(HFpEF)的臨床特徵
HFpEF 與 HFrEF 和 HFmrEF 的不同之處在於HFpEF患者年齡較大，且女性較多。AF、CKD和非心血管共病，在HFpEF患者中比在HFrEF患者中較為常見。
HFpEF 的潛在原因有很多。各種 HFpEF症候群的病生理學不同，因此需要不同的治療方法。可能存在Cardiac amyloidosis的危險跡象包括，患者之正常血壓偏低，卻有高血壓病史、對乙型阻斷劑或 ACE-I 不耐受、雙側腕隧道症候群病史、心電圖低電壓和心超特徵（例如隔膜增厚），後壁或右心室壁、心房擴大、少量心包積水或瓣膜增厚。此外，排除可能與 HFpEF症候群相似的其他病症（例如肺病、貧血、肥胖和功能失調）。
(2)射出分率正常(或保留)的心衰竭(HFpEF)的診斷 因為收縮功能(LVEF)正常，但患者仍出現心衰竭，以往稱之為舒張性心衰竭(Diastolic heart failure)。但除了心導管檢查，測其左心室填充壓，或肺血管楔壓(PCWP)，否則很難找到共通的診斷數據與標準。
HFpEF 的診斷仍然具有挑戰性。各學會及臨床試驗已經提出了幾種診斷標準。這些標准在診斷HFpEF的敏感性和特異性方面差異很大。最近，已經提出了兩種基於評分的算法(H2FPEF and HFA-PEFF)來幫助診斷。雖然評分的普遍性已經在各種試驗和觀察中進行了測試，但它們的診斷性能各不相同。
這兩個評分都將很大一部分疑似 HFpEF 患者指定為中等可能性，其中建議進行額外的診斷。因此，根據使用的評分，不同的患者將被轉診進行額外的測試或分配為患有 HFpEF。此外，醫師可能無法得到特定診斷流程所推薦的專業測試。這限制了廣泛臨床適用性，並證明了 HFpEF 的診斷不確定性。
為了促進廣泛的臨床應用，ESC指引推薦一種簡化的實用方法，精選出先前診斷標準中的共同主要元素，並強調臨床醫師廣泛使用的最常用變數。其中一些變數，特別是左心房大小（左心房體積指數 >32 mL/m 2）、二尖瓣E速度 <90 cm/s、室中隔 e’ 速度 <9 cm/s、E/e’ 比 >9被證明是樞軸點(pivot points)，超過該點會增加 CV 死亡風險，突顯了它們的價值。因此，該建議與ESC的HFA(Heart Failure Association)的共識文件一致，並不代表新的算法或診斷評分，而是一種簡化的方法。請參考HFA推薦的完整診斷方法。(Eur Heart J 2019;40:3297-3317)
這種簡化的診斷方法從評估測試前的概率開始（見上述的臨床特徵）。診斷應包括以下內容：
- HF的症狀和癥兆。
- LVEF ≥50%。
- 心臟結構和/或功能異常的客觀證據與左心室舒張功能障礙/LV填充壓(filling pressure) 升高一致，包括升高的利鈉肽升高 (natriuretic peptides) 。
值得注意的是，有些LVEF顯著降低 (≤40%) 病史的患者，後來出現 LVEF ≥50%，應被視為 HFrEF 已恢復或「LVEF 改善的HF」（而不是 HFpEF）。建議對這些患者應繼續治療HFrEF。目前尚不清楚對LVEF恢復的患者開始治療HF是否有益。隨著時間的推移，HFpEF患者往往具有穩定的LVEF軌跡。然而，在追蹤檢查心超期間，約三分之一的LVEF下降。
在AF情況下，LA 容積指數的閾值是 >40 mL/m 2。運動應力閾值包括峰值應力E/e’ ≥15 或峰值應力 >3.4 m/s 時的三尖瓣返流 (TR) 速度。 經由侵入檢查診斷，LV 整體縱向應變(global longitudinal strain) <16% 時，HFpEF的敏感性為 62%，特異性為56%。
在診斷不確定的情況下，診斷方法應包括另外的確認性測試，例如心肺運動測試（以確認運動能力降低並幫助區分呼吸困難的原因）、運動負荷測試和侵入性血流動力學測試。
如果靜態下的心超和實驗數據呈現模棱兩可，建議進行舒張壓力測試。診斷 HFpEF 的確證檢測是侵入性血流動力學運動試驗。侵入性測量的PCWP ≥ 15 mmHg（靜止時）或 ≥ 25 mmHg（運動時）或 LV 舒張末期壓(LVEDP) ≥ 16 mmHg（靜止時）通常認為具有診斷意義。然而，有些人使用 PCWP 與心輸出量的指數來代替運動PCWP的臨界值，取代HFpEF進行侵入性診斷。目前已知全球許多醫學中心沒有侵入性血流動力學運動測試，且與風險有關；因此其主要用途僅限於研究環境下進行。在沒有任何改善疾病的治療方法的情況下，當前的指引不強制對每個患者要求進行黃金標準測試來做出診斷，但強調LV填充壓升高的客觀非侵入性指數的項次越多，診斷為 HFpEF 的概率越高。
(3)HFpEF(射出分率正常的心衰竭)的治療
推薦治療
- 辨別和治療HFpEF的潛在危險因素、病因和共病。(Class Ic)
- 使用利尿劑治療，減輕充血症狀。(Class Ic)
迄今為止，儘管在整體 HFpEF 範圍內已經看到某些特定表型患者的改善，但尚未證明任何治療能夠令人信服地降低 HFpEF 患者的死亡率和發病率。HFpEF 研究中進行的大型RCT均未達到其主要終點結果。這些包括 PEP-CHF(perindopril)、 CHARM-Preserved(Candesartan) 、I-PRESERVE（ibersartan）、TOPCAT(spironolactone)、DIG-Preserved(digoxin)、和 PARAGON-HF(sacubitril/valsartan)。Candesartan和Spironolactone減少了HF住院率，而sacubitril/valsartan也有減少的趨勢，儘管這些試驗的主要終點是持平的，這些只是由假設產生的結果。在SENIORS試驗中nebivolo顯著降低了全因死亡率或心血管入院率的綜合主要終點結果，但該試驗僅包括15%的LVEF>50%。針對一氧化氮-環磷酸鳥苷途徑(nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate pathyway)的試驗也未能改善HFpEF的運動能力或生活品質，例如NEAT-HFpEF、INDIE-HFpEF、VITALITY-HFpHF和CAPACITY-HFpEF(praliguat)。
針對HFpEF的特定疾病改善療法，仍然缺乏證據，但由於絕大多數 HFpEF患者有潛在的高血壓和/或 CAD，許多患者已經接受了 ACE-I/ARB、乙型阻斷劑或 MRA 的治療。在基本線的 PARAGON-HF 研究中，超過 86% 的患者使用 ACEI/ARB，80% 使用乙型阻斷劑，超過 24% 使用 MRA。
隨著ESC指引的發布，HFpEF 的治療方案正在修訂。FDA已批准在 LVEF「低於正常」的患者中使用sacubitril/valsartan和spironolactone。對於sacubitril/valsartan的決定是基於 PARAGON-HF 研究的亞組分析，該研究顯示 LVEF <57% 的患者HF住院率降低，以及PARADIGM-HF和PARAGON-HF的綜合分析研究表明，LVEF低於正常範圍的患者的心血管死亡和HF住院率降低。
關於spironolactone，在美洲進行的 TOPCAT 研究中，個體亞組顯著降低了心血管死亡和HF住院的主要終點，隨後藉由EF的事後分析顯示，LVEF < 55%的患者顯著減少了死亡率與住院率。目前正在進行的 SGLT2 抑制劑試驗。這些發展很可能會加速未來對HFpEF的重新定義，並具有治療意義。
在沒有其他改良的療法情況下，治療HFpEF的目的應該是用利尿劑減輕充血症狀。環利尿劑是首選，雖然thiazide類利尿劑可用於控制高血壓。減輕肥胖患者的體重，並增加運動，可能會進一步改善症狀和運動能力，因此應在適當的患者中考慮。
辨別和治療HFpEF的潛在危險因素、病因和共病，將會對於HFpEF 症候群之治療，提供改善結果。
參考文獻：
1.林世崇醫師, 臨床筆記--心衰竭之診斷與治療指引 2021 ESC Guidelines
2.嘉義長庚醫院, 心臟衰竭臨床照護指引-2021年9月修訂版。
3.小涵藥師研究室, 【治療指引】心臟衰竭治療指引大更新！2021 ESC 歐洲心臟學會。
