新型口服GLP-1 RA血糖藥Semaglutide(商品名Rybelsus)簡介

  文章摘錄自藥學雜誌電子報 155冊(民國112年6月30日)

一、GLP-1 RA藥物機轉

1.Semaglutide 是一種 GLP-1 類似物，與人類 GLP-1 有 94% 序列相似度；對葡萄糖和食慾調節及心血管系統具有多種作用。葡萄糖及食慾的作用特別經由胰臟及腦部的 GLP-1 受體達成。

2.Semaglutide 降低血糖的方式取決於葡萄糖濃度，體內血糖濃度高時，會刺激胰島素分泌並降低升糖素分泌。降低血糖的作用機轉也包括在餐後初期小幅延遲胃排空。低血糖時，semaglutide會降低胰島素分泌，但不影響升糖素分泌。

3.Semaglutide 透過降低整體食慾，促成熱量攝取減少，進而減輕體重及降低體脂。

4.Semaglutide 在臨床試驗中對血漿脂質有益，降低收縮壓及減少發炎反應。動物試驗中，semaglutide 可透過防止主動脈斑塊惡化及減少斑塊內炎症反應，而減緩動脈粥狀硬化的形成。

二、GLP-1 RA的開發歷程

GLP-1 RAs是現今治療type 2 DM的新趨勢，儘管體內GLP-1有強大的抗糖尿病作用，但其在體內會被dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)快速分解，導致半衰期僅2分鐘，是臨床上一大挑戰。目前已應用各種延長半衰期的策略，成功開發出一些FDA已核准的血糖藥。

圖一 GLP-1 RA發展歷程

      表一 GLP-1 RA藥品整理表

三、SNAC(sodium 8-(2 hydroxybenzamido) octanoate)協助Semaglutide的口服吸收

1.Semaglutide主要於胃部吸收，但易受胃酸與蛋白酶分解，口服生體可用率(bioavailability)極差(僅0.4~1%)。為了克服難以被順利吸收的困境，Novo Nordisk將SNAC作為口服吸收促進劑(oral absorption promoter)，有助於防止Semaglutide在胃中被降解，利用其可當作傳送橋樑(delivery agent)的特性，協助口服吸收差的大分子滲透，提高生體可用率。

2.Rybelsus為Semaglutide與SNAC的複合物，當Rybelsus進入胃中，SNAC隨即被分解釋放，中和胃酸PH值後，進而增加Semaglutide的溶解度，防止其受胃蛋白酶降解(proteolytic degradation)，而在胃黏膜上皮細胞，有運輸Semaglutide的機制(trans-epithelial transport)。SNAC的存在，使得滲透壓係數顯著增加(apparent permeability coefficeint)，通透性改變使Semaglutide更容易穿越胃部細胞進入血液循環。

3.綜合以上敍述，口服Semaglutide必須與吸收促進劑SNAC共同配製才能被吸收，SNAC透過中和藥錠周圍的局部PH值，免於被降解，更使得Semaglutide相對濃度上升，促進Semaglutide在胃黏膜的吸收。

四、Rybelsus的劑量及用法

1.服用劑量：

(1)Rybelsus起始劑量為3mg QD，此劑量非有效治療劑量，而是為避免腸胃道副作用，故病人耐受30天後，應將劑量增加至維持劑量7 mg QD，若血糖控制不佳，再過30天可將劑量增至每日最大建議劑量 14mg QD。

(2)Rybelsus有3種劑量之口服錠劑，分別為3mg、7mg、14mg。

(3)服用兩顆 7 mg的錠劑以達到 14 mg的效果尚未經過研究，因此不建議此服用方式。

(4)肝腎功能不全者，無需調整劑量。惟不建議用於ESRD的病人。

2.副作用：噁心、腹瀉及嘔吐。

3.服用方式：Rybelsus為一錠劑形式，每日一次供口服使用。

(1) 本藥品應空腹服用，可在一天中任何時間服藥。
(2) 應搭配少量的水 (最多半杯，相當於 120 毫升) 整顆吞服。錠劑不應剝開、壓碎或咀嚼，因為尚不清楚是否會影響 semaglutide 的吸收。
(3) 病人服藥後應等待至少30分鐘再進食、喝水或服用其他口服藥物。等待時間少於 30 分鐘會降低 semaglutide 的吸收。

4.禁忌：

(1)Rybelsus禁止用於本身或家族有甲狀腺髓質癌病史，或罹患第二型多發性內分泌腫瘤症候群 (Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2, MEN 2)的病人。接受Rybelsus治療的病人，定期監測血清降鈣素或甲狀腺超音波檢 查，是否有助於早期發現 MTC，目前尚無定論。

(2)不建議使用 Rybelsus做為無法透過飲食及運動療法有效控制血糖之第二型糖尿病病人第一線治療。

(3)Rybelsus未曾針對有胰臟炎病史的病人進行研究，有胰臟炎病史的病人，應考慮使用其他抗糖尿病療法。

(4)不可用於治療第一型糖尿病或糖尿病酮酸中毒，因為 Rybelsus對於此等情況無效。

(5)Rybelsus不建議用於ESRD的病人。

(6)臨床上Rybelsus沒有用於紐約心臟學會 (NYHA) 第 IV 級鬱血性心臟衰竭病人的經驗，因此不建議將 Rybelsus 用於這類病人。

5.懷孕及哺乳：

(1)Semaglutide在動物試驗中顯示具生殖毒性，因此懷孕期間不可使用。

(2)Rybelsus目前皆尚不清楚是否會存在乳汁中，故不建議在口服Rybelsus治療期間進行母乳餵養。